Меню

Системный регулятор метаболизма железа

Метаболизм железа и дефицит железа.

Метаболизм железа и дефицит железа.

Для оценки эффективности, безопасности и удобства применения различных препаратов железа, включая Мальтофер ® , для лечения железодефицитной анемии, необходимо рассмотреть метаболизм железа в организме и факторы, вызывающие железодефицитную анемию.

1.1. Эритропоэз

Необходимое количество эритроцитов, циркулирующих в кровяном русле, поддерживается путем контроля их образования, а не продолжительности жизни. Клетки крови развиваются из стволовых клеток, расположенных в костном мозге, и дифференцирующихся в лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и эритроциты. Их производство контролирует механизм обратной связи, и до тех пор, пока уже образованные клетки не созреют или не выйдут из костного мозга в кровоток, новые клетки не развиваются, чтобы их заменить (Danielson и Wirkstrom, 1991). Эритропоэтин (ЭПО), вырабатываемый почками гормон, играет важную роль на этапе развития будущих эритроцитов. ЭПО, возможно, взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных стволовых клеток и стимулирует их превращение в пронормобласты, самую раннюю стадию развития эритроцитов, которые могут быть обнаружены при исследовании костного мозга. На следующем этапе, ЭПО стимулирует непрерывное развитие красных кровяных клеток путем усиления синтеза гемоглобина. Образовавшиеся ретикулоциты остаются в костном мозге около трех дней перед тем, как попасть в кровяное русло, где они приблизительно через 24 часа теряют свое ядро, митохондрии, рибосомы и приобретают хорошо знакомую двояковогнутую форму эритроцитов.

Таблица 1-1

Распределение железа в организме взрослого человека. (Danielson с соавторами, 1996).

Источник

Системный регулятор метаболизма железа

клиника продвижение, продвижение медицинского центра, продвижение медицинских услуг

Эффективное продвижение медицинских услуг

SOLGAR Multi II

SOLGAR Vitamin C 1000 mg

Новости

Выставка ЗДОРОВЬЕ и ДОЛГОЛЕТИЕ-2021

Новая ценность в онкологии – информированность и осознанность пациентов

27 Львовский медицинский Форум и выставка «ГАЛМЕД»

Конференция «Найди своего доктора 2020»

XII Международный медицинский Форум

Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты. Часть 4

Эритроцит Эритроцит ПРОДОЛЖЕНИЕ. НАЧАЛО ЗДЕСЬ:

Организм человека содержит примерно 4 г железа. В норме 1-2 мг железа в сутки усваивается из пищи энтероцитами двенадцатиперстной кишки. Абсорбированное энтероцитами железо поступает в кровь по мере необходимости. Попадая в кровь железо связывается с трансферрином. Если организм не нуждается в поступлении железа, оно остается в энтероцитах и затем выводится из кишечника в составе сгущавшегося эпителия. Около 3 мг железа циркулирует в крови в комплексе с трансферрином – это железа поступает в клетки посредством TfR1-зависимого рецептор-индуцируемого эндоцитоза. В нормальном состоянии большая часть железа в плазме крови находится в комплексе с трансферрином.

Большинство клеток получают железо из этого комплекса путем рецептор-индуцируемого эндоцитоза (рецепторы TfR1 и TfR2). Трансферрин – гликопротеид, содержащийся в плазме крови в большом количестве, который обладает высокой аффинностью при связывании двух молекул 3-валентного железа. Холотрансферрин (Holotransferrin TF – трансферрин, связанный с двумя молекулами железа) при внеклеточном pH близкому к показателю 7,4 способен быстро вступать в связь с TfR1. Эндоцитоз происходит в окаймленных ямках – специальные структурные образования на плазматической мембране. Такая инвагация окаймленной ямки внутрь клетки формирует окаймленный пузырек, который быстро преобразуется в эндоцитозный пузырек. Кислая среда способна вызывать изменения как в трансферрине, так и в молекуле TfR1, в результате чего происходит диссациация 3-валентного железа от комплекса. При этом трансферрин охраняет связь с рецептором. Затем редуктаза Steap3 восстанавливает Fe 3+ до Fe 2+ , которое переносится из эндосомы в цитоплазму с помощью протеина DMT-1. TfR1 в комплексе с апотрансферрином возвращается на плазматическую мембрану, где может вступать в новый цикл эндоцитоза.

Основная часть этого железа предназначается для развития эритроцитов костного мозга, где его потребление составляет в среднем 22 мг/сут, а также для образования гемоглобина. Примерно 65-70% железа организма содержится в эритроцитах крови. Старые и поврежденные эритроциты удаляются из циркулирующей крови макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, где Fe высвобождается из гемоглобина и экспортируется в плазму крови или депонируется в комплексе с ферритином. Частично железо поступает из старых эритроцитов (после фагоцитоза эритроцитов макрофагами Fe попадает в фагосомы, откуда рециркулируется обратно в кровь). Железо присутствует в цитоплазме макрофагов при участии ферропортина и поддержке феррооксидазной активности церулоплазмина и гемовой оксидазы. Также макрофаги располагают белками-транспортерами – DMT-1, IMP (integrin-mobilferrin protein, интегрин-мобилферриновый протеин), HFE (белки-регуляторы) и другие железо-регуляторные протеины. Данный процесс можно структурировать следующим образом:

1. В макрофагах железо высвобождается из порфиринового кольца с помощью гемовой оксидазы.

2. Железо входит в фагосомы макрофагов (в этом процессе задействуются ферропортин и церулоплазмин, обладающий восстановительной способностью).

3. В эндосомах железо вступает в связь с DMT-1 и IMP (белками-транспортерами).

4. Железо передается на апотрансферрин, потом в эритроцитах феррохелатаза «вставляет» 2-валентное железо в протопорфин IX для построения гема. В результате железо, содержащееся в старых эритроцитах, путем ряда последовательных соединений с соответствующими протеинами возвращается в циркулирующую кровь, где вступает в соединение с трансферрином.

Помимо поступления железа из желудочно-кишечного тракта и его высвобождения из погибающих эритроцитов также существует альтернативный путь транспорта железа. 3-валентное железо соединяется с муцином, который передает его на интегрин, затем, после перемещения железа в энтероцит, оно вступает в связь с мобилферритином. В плазму крови из клеток ретикулоэндотелиальной системы высвобождается примерно 22 мг железа в сутки, таким образом компенсируя потребности костного мозга. Другие клетки организма получают железо из плазмы крови в небольшом количестве для синтеза железосодержащих протеинов (например, гемсодержащие цитохромы и содержащие железосерный кластер протеины). В этих протеинах содержится около 10-15% железа организма. Остальные 20% храниться в депо (в основном в макрофагах и гепатоцитах). Организм теряет железо при слущивании ороговевших клеток на коже и слизистых оболочках, а также в результате кровопотери.

Читайте также:  Регулятор холостого хода ваз 2107 карбюратор дааз

Системные регуляторы метаболизма железа

Процесс транспорта железа строго контролируется и регулируется в соответствии с потребностями организма. Необходимый уровень внутриклеточного железа поддерживается отдельными клетками, которые способны менять активность соответствующих протеинов на разных уровнях. Кроме этой «внутренней» регуляции клеточный транспорт железа могут контролировать внешние системные регуляторы (макрофаги ретикулоэндотелиальной системы, энтероциты кишечника, гепатоциты). Несмотря на то, что открытие новых регуляторов обмена железа выявило сложность системы поддержки гомеостаза железа, это помогло значительно продвинуться в изучении общего принципа функционирования этой системы.

Гепцидин

Открытие регуляторного белка гепцидина стало ключевым моментом в понимании принципов регуляции системного гомеостаза железа. Этот протеин состоит из 25 аминокислот, имеет особую волосоподобную структуру и содержит 4 цистиновых мостика. Гепцидин обладает противомикробными свойствами.

Исследователи во главе с Парком (Park) в 2001 году изучали антимикробные свойства разных биологических жидкостей организма человека. В ходе этой работы ученые выделили из мочи новый пептид, который получил название гепцидин (hepcidin). Название нового компонента – комбинация двух слов: hepar («печень» – место синтеза пептида) и cidin («уничтожать» — этот термин подчеркивает антимикробные свойства этого вещества). Последующие исследования показали, что образование гепцидина происходит не только в печени, но и в тубулярной системе почек. Так, ученые во главе с Краузом (Krause) провели независимое от Парка исследование, результатом которого стало выделение похожего пептида из ультрафильтрата плазмы крови, получившего название LEAP1 (liver expressed antimicrobial peptide). Была показана последовательность зрелого протеина, состоящего из 25 аминокислот в отдельном буквенном шифре.

Влияние гепцидина на обмен железа впервые обнаружил ученый Pigeon с группой исследователей при изучении реакций печени на перегрузку железом. Исследования показали, что при стимуляции образования матричной РНК гепцидина происходит не только при парентеральной или алиментарной перегрузке железом, но и при введении мышам липополисахарида. На основании полученных данных специалисты предположили, что процесс синтеза гепцидина взаимосвязан с метаболизмом железа и иммунными реакциями.

Более поздние исследования продемонстрировали ключевую роль гепцидина в регуляции процесса усвоения железа в кишечнике и рециркуляции железа из клеток моноцитарно-макрофаговой системы. Исследования, возглавляемые Николасом (G. Nicolas), показали, что у мышей с изъятым геном USF2 (отвечает за образование гепцидина) развивался гемохроматоз. На основании этих данных специалисты заключили, что гепцидин оказывает негативное влияние на процесс усвоения железа в желудочно-кишечном тракте и ингибирует процессы рециркуляции железа из макрофагов.

Флеминг (R.E. Fleming) и Слай (W.S. Sly) предположили, что чрезмерная продукция гепцидина, которая наблюдается при воспалительных и инфекционных процессах, может играть ключевую роль в развитии анемии при хронических заболеваниях. Так, трансгенные мыши, в организме которых вырабатывалось чрезмерное количество гепцидина, умирали от тяжелого дефицита железа. Таким образом авторы сделали вывод, что гепцидин представляет собой отрицательный регулятор трансплацентарного переноса железа к плоду.

Группа специалистов во главе с Вейнштейном (Weinstein) продемонстрировали двух пациентов с большими аденомами печени и сопутствующей микроцитарной рефрактерной к железу анемией. После проведения полной резекции опухоли у обоих пациентов уровень гемоглобина в крови быстро восстановился. Таким образом было установлено, что одной из причин развития анемии является избыточная продукция гепцидина опухолевой тканью.

Гепцидин синтезируется в клетках печени (гепатоцитах) и выделяется в плазму крови, где препятствует экспорту железа из разных типов клеток в кровь. Синтез гепцидина снижается в ответ на соответствующие стимулы, повышающие экспорт железа из клеток (дефицит железа, высокий уровень эритропоэза), и увеличивается при состояниях, требующих снижение экспорта железа в системное русло (воспалительный процесс, переизбыток железа в крови).

На поверхности клеточной мембраны гепцидин способен непосредственно взаимодействовать с ферропортином и индуцировать его проникновение в цитоплазму с последующей деградацией, тем самым снижая скорость экспорта железа из клетки. На сегодняшний день ученые выяснили 4 регуляторных пути, контролирующих синтез гепцидина:

  1. Регуляция в ответ на изменение общего уровня железа
  2. Регуляция в ответ на изменение интенсивности эритропоэза
  3. Регуляция в ответ на воспаление
  4. «Обязательный» сигнальный путь (mandatory signaling pathway)

В качестве индикатора общего уровня железа в организме принято считать степень насыщения трансферрина железом в крови. Путь передачи этого сигнала на гепцидин полностью не изучен, однако новые исследования по изучению взаимодействия трансферрина и HFE c TfR1 и TfR2 привели к гипотетической модели, которая демонстрирует, как циркулирующее железо, связанное с трансферрином, оказывает влияние на формирование комплекса HFE с TfR2 на поверхности гепатоцитов. Этот комплекс способен повышать продукцию гепцидина посредством пока не изученного внутриклеточного сигнального пути.

Рецептор трансферрина второго типа стабилизируется холотрансферрином, в результате чего повышается количество TfR2 на клеточной мембране при повышении уровня этой формы протеина. Трансферрин и HFE связываются с рецептором трансферрина первого типа на частично перекрывающихся участках и конкурируют за связывание. Повышение уровня холотрансферрина приводит к вытеснению HFE из комплекса с трансферрином и, как следствие, к перемещению HFE из эндосом, содержащих TfR1, на плазматическую мембрану. При высвобождении TfR1 из комплекса с HFE происходит усиление транспорта железа в клетку. HFE, вытесненный из комплекса с TfR1, вступает в связь с рецептором трансферрина 2-го типа, формируя комплекс, который предположительно передает сигнал на гепцидин.

Читайте также:  Регулятор давления honeywell fk06 aam

При гипоксии или анемии низкое парциальное давление кислорода индуцирует стабилизацию фатора гипоксии HIF-1a, что приводит к продукции эритропоэтина в почках. Эритропоэтин повышает интенсивность эритропоэза и потребность железа в костном мозге. Таким образом начинается мобилизация железа из депо и повышение уровня абсорбции энтероцитами посредством понижения уровня гепцидина, несмотря на уровень содержания железа в крови.

Регуляция в ответ на изменение интенсивности эритропоэза осуществляется посредством фактора, отвечающего за передачу сигналов из костного мозга в гепатоциты на гепцидин. Ранее считалось, что за это отвечает растворимая форма рецептора трансферрина первого типа и GDF-15 (Growth Differentiation Factor 15). Но в 2013 году ученые открыли эритроферрон – молекулу, участвующая в регуляции синтеза гепцидина. Ученые установили, что эритроферрон образуется в эритрокариоцитах костного мозга.

Регуляция синтеза гепцидина проходит по принципу обратной связи: чем активнее эритропоэз и больше эритроидных клеток в костном мозге, тем больше синтезируется эритроферрона, при этом ингибируется образование гепцидина. Таким образом обеспечивается высокая доступность железа, необходимого для образования эритроцитов. И наоборот, низкое содержание эритроидных клеток-предшественников обеспечивает низкий уровень эритроферрона, в результате чего повышается секреция гепцидина и, как следствие, доступность железа для эритропоэза снижается.

Третий путь регуляции экспрессии гепцидина контролируется воспалительным процессом. этот путь индуцируется преимущественно интерлейкином-6. При этом активируется Jak/Stat – путь передачи сигнала в ядро и происходит регуляция экспрессии гена гепцидина. Исследования показали, что регуляция уровня гепцидина при изменении общего уровня железа и интенсивности эритропоэза зависит от активности дополнительного пути, который контролирует протеин гемоювелин (HJV). Ученые предполагают, что гемоювелин поддерживает передачу сигнала посредством BMP/Smad – пути сигнальной трансдукции. Мутация гемоювелина приводит к нарушению обоих путей сигнализации. При исследовании промоторной области гена гепцидина были обнаружены области связи разных транскрипционных факторов (C/EBPa, p53, USF, HNF4a), роль которых в процессе регуляции экспрессии гепцидина до сих пор полностью не изучена.

Структура гемоглобина

Гемоглобин состоит из железосодержащего гема и белка глобина. Каждая цепь глобина имеет включение молекулы гема, содержащей атом железа, который связывает кислород. Транспортировать кислород может только 2-валентное железо. У взрослого человека большее количество гемоглобина содержит две цепи: α-глобин (содержит 141 аминокислот) и β-глобин (содержит 146 аминокислот). Эти цепи кодируются генами α-глобиновых кластеров и генами β-глобиновых кластеров, которые находятся в разных хромосомах. Ген α-глобина человека локализуется в 16-й хромосоме (позиция p13.3-pter); ген β-глобина – в 11-й хромосоме (позиция p15.5). Гены, отвечающие за кодирование γ-, β- и ε-цепи, локализуются в 11-й хромосоме. Последовательная экспрессия разных генов глобина при онтогенезе вызывает смену преобладающего типа гемоглобина. Так, у новорожденных преобладает синтез γ-цепей, а не β- (γ-цепи, объединяясь с α-цепями, образуют фетальный гемоглобин – гемоглобин F).

Среди белков эритроцитов примерно 95% приходится на гемоглобин. Молекула гемоглобина представляет собой тетрамер, состоящий из двух гомологичных димеров. У здоровых лиц гемоглобин содержит три компонента. Из всего количество гемоглобина в организме примерно 90% приходится на долю гемоглобина A1, 2,5% составляет гемоглобин A2 и 7,5% — гемоглобин A3. Конфигурация молекулы гемоглобина и отдельных его цепей может меняться, в результате чего образуются формы гемоглобина разной степени аффинитет к кислороду.

Время жизни эритроцитов составляет в среднем 100-120 дней. В конце этого периода клетки стареют и разрушаются путем фагоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (печени, селезенки, костного мозга), расщепляясь на гем и глобин. Затем глобин распадется на аминокислоты, которые поступают в пул аминокислот печени и используются в зависимости от конкретных потребностей организма. Гем теряет железо, а оставшиеся пиррольные кольца образуют зеленый пигмент биливердин, который преобразуется в билирубин – желтый пигмент, содержащийся в желчи.

Источник



Системный регулятор метаболизма железа

Назначение железа как доношенным, так и недоношенным детям является одним из наиболее противоречивых вопросов. Дефицит железа широко распространен, он оказывает долгосрочное влияние на развитие нервной системы и поведенческие функции, нарушение которых может быть необратимым процессом. В то же время известно, что избыток железа токсичен.

Граница между терапевтической и токсической дозами железа весьма условна. Вопросы, которые вызывают противоречивые мнения, касаются адекватных лабораторных методов для оценки содержания железа в организме; времени начала дополнительного введения железа и безопасности такого вмешательства у недоношенных детей с учетом возможного побочного действия избыточного количества железа; времени начала дополнительного введения железа детям, находящимся исключительно на грудном вскармливании.

Железо — важнейший нутриент, участвующий в биологических процессах, включающих репликацию ДНК, экспрессию генов, клеточное дыхание (в т.ч. образование АТФ), а также в транспорте и усвоении кислорода. Железо нужно для эритропоэза (образования гемоглобина). Кроме того, оно является неотъемлемым компонентом многих ферментов, необходимых для развития головного мозга и чрезвычайно важных для работы мышц сердца и скелетных мышц (в частности, миоглобина).

Читайте также:  Регулятор оборотов пылесоса витек

Подобно кальцию и многим другим минералам, 80% железа, имеющегося в организме доношенного ребенка, накапливается плодом на сроке гестации между 24 и 40 нед со скоростью 1,6—2 мг/кг/сут. Общее содержание железа к моменту рождения составляет 75 мг/кг независимо от размеров ребенка; 75% железа находится в эритроцитах, 15% — в печени.

Железо может усваиваться организмом как в органической, так и в неорганической форме. Органическая форма в виде ферритина или гемопротеинов отличается высокой биодоступностью и содержится в печени и «красных» мышцах. Для новорожденных детей, диета которых не содержит мяса, эти продукты не могут служить источником железа. Неорганическую форму железа (или двухвалентное железо) часто используют в виде добавки к пище.

Она может быть подвержена хелированию и преципитации при взаимодействии с другими компонентами пищи, что снижает ее биодоступность. В частности, так действуют фитаты, фосфаты, таннаты, оксалаты и карбонаты. Как показали исследования с применением стабильных изотопов железа, количество неорганического железа, которое всасывается у недоношенных детей, составляет 34—42%. Это превышает количество железа (7-12%), поступающего в организм доношенного ребенка.

Схема обмена железа в организме взрослого человекаСхема обмена железа в организме взрослого человека

К факторам, усиливающим абсорбцию у недоношенных детей, относят постнатальный возраст, дефицит железа, введение железа (в т.ч. в составе сертифицированных смесей) между приемами пищи, нормальное содержание витамина С в организме. К факторам, уменьшающим абсорбцию железа, относят искусственное вскармливание (такие дети чаще имеют дефицит железа по сравнению с получающими грудное молоко) и гемотрансфузии. Гестационный возраст, постконцептуальный возраст и терапия эритропоэтином оказывают минимальный эффект на усвоение организмом железа.

Всасывание железа у взрослых происходит на апикальной поверхности энтероцитов двенадцатиперстной кишки. Органическое (или гемовое) железо транспортируется в энтероцит через недавно открытый белок-переносчик гема 1. Дальнейший путь железа после проникновения его в энтероцит до конца не изучен, хотя известно, что фермент гемоксигеназа, который высвобождает железо из протопорфиринового кольца, находится в микросомальной части энтероцита.

Гораздо больше известно о всасывании негемового железа. Один из путей заключается в превращении трехвалентного железа в двухвалентное на щеточной кайме энтероцитов при участии фермента дуоденальной редуктазы трехвалентного железа. Затем транспортер бивалентных металлов 1 переносит редуцированную форму железа через апикальную мембрану.

Когда железо попадает в энтероцит, оно может накапливаться в виде ферритина для дальнейшего использования или утрачивается при «слущивании» стареющего энтероцита. Внутриклеточное негемовое железо может быть транспортировано в кровь через базолатеральную мембрану с помощью транспортера негемового железа ферропор-тина, который является важнейшим экспортером внутриклеточного железа. Ферропортин расположен на базолатеральной поверхности энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов.

После попадания в кровь железо соединяется с трансферрином и переносится к месту использования или накопления. Предшественники эритроцитов имеют большое количество рецепторов трансферрина 1 (TfR1), что позволяет им иметь преимущества в захвате циркулирующего железа. Стареющие эритроциты поглощаются макрофагами. Макрофаги экспортируют восстановленное железо с помощью ферропортина (того же переносчика, который содержится в дуоденальных энтероцитах). Железо накапливается в печени, которая захватывает его из портальной системы с помощью TfR1.

Суточная потребность организма в железеСуточная потребность организма в железе

Организм человека обладает способностью распределять доступное железо между органами, исходя из приоритетной потребности в нем. При дефиците железа в первую очередь расходуются его запасы в печени, затем — в скелетных мышцах и кишечнике. При выраженном дефиците железа сначала истощаются его запасы в сердечной мышце, затем — в головном мозге и, наконец, в эритроцитах. Железодефицитная анемия является тяжелой формой дефицита железа.

Эритроциты имеют большую потребность в железе даже по сравнению с головным мозгом, несмотря на возможные отрицательные неврологические последствия для ребенка, обусловленные дефицитом железа в мозговой ткани. Железо играет важную роль в процессах пролиферации нейронов, миелинизации, метаболизма энергии, нейротрансмиссии и работе различных ферментов в ЦНС. Существует система приоритетов по распределению и расходованию железа в пределах одного органа, что было показано в экспериментах на головном мозге новорожденных детенышей крысы. Наиболее чувствительными к дефициту железа в перинатальном периоде оказались гиппокамп и зона коры головного мозга.

Эритроциты являются приоритетным местом использования железа в организме, очевидна их исключительная функция в транспортировке кислорода в организме. Кислород обратимо присоединяется к гемоглобину в условиях высокого парциального давления кислорода в легких и высвобождается из этой связи при относительно низком парциальном давлении кислорода в тканях. На аффинность кислорода влияет ряд факторов, в т.ч. концентрация 2,3-дифосфоглицерата и рН.

Для осуществления обратимой связи кислорода с гемоглобином железо гемовой части должно находиться в двухвалентной форме. В эритроцитах существует специальный механизм для поддержания железа в редуцированной двухвалентной форме, однако в условиях действия лекарств, обладающих окислительной активностью, или токсинов, а также при генетических нарушениях в эритроцитах или аномалиях самого гемоглобина данные защитные механизмы не работают и гемоглобин не выполняет свою функцию. Высвобождение кислорода в мышцах частично зависит от концентрации миоглобина в тканях. Так же, как и в случае с гемоглобином, дефицит железа тормозит синтез миоглобина.
Низкое содержание миоглобина в мышцах, подобно низкой концентрации гемоглобина в крови, ухудшает высвобождение кислорода.

Источник